PROSTAGLANDINES

PROSTAGLANDINES
PROSTAGLANDINES

Les prostaglandines sont des substances lipidiques dérivées d’acides gras poly-insaturés, que l’on trouve dans la plupart des tissus animaux. Produites localement, elles ont un rôle biochimique fondamental comme médiateurs des fonctions cellulaires, et les altérations de leur production entraînent des troubles pathologiques graves.

Les prostaglandines, de même que les thromboxanes, les leucotriènes et les lipoxines, appartiennent à la famille des eicosanoïdes; elles dérivent, pour les plus importantes d’entre elles, des acides dihomo- 塚-linolénique (20 atomes de carbone, 3 doubles liaisons) et arachidonique (20 atomes de carbone, 4 doubles liaisons). Malgré leurs diversités d’actions physiologiques et les espoirs qu’elles ont suscités au début de leur découverte, les applications thérapeutiques restent encore aujourd’hui limitées.

La découverte des prostaglandines

Tout a commencé dans les années 1930 lorsque R. Kuzrok et C. Lieb décrivent les actions du sperme humain fraîchement émis qui, instillé dans l’utérus ou appliqué sur des fibres utérines isolées, provoque tantôt de fortes contractions, tantôt une complète relaxation. En 1933 et 1934, M. W. Goldblatt en Grande-Bretagne et U. S. von Euler en Suède reprirent l’étude de la stimulation du muscle lisse par des extraits du fluide séminal, et Euler montra, en 1935, que cette activité biologique était due à un lipide acide qu’il appela prostaglandine, improprement d’ailleurs, puisque cette dernière est produite dans les vésicules séminales et non dans la prostate comme cela fut montré en 1959 par R. Eliasson; néanmoins, le nom déjà populaire subsista.

Puis, pendant une vingtaine d’années, aucun autre progrès n’a été enregistré, car les prostaglandines sont produites en très faible quantité par l’organisme et très rapidement détruites, et il fallut attendre les progrès des techniques de séparations et d’analyses telles que la chromatographie, la spectrographie de masse pour qu’on identifie un grand nombre de prostaglandines. La première étape fut l’isolement par S. Bergström et J. Sjövall, dès 1957 et 1960, de deux prostaglandines, qu’ils appelèrent F et E, puis, en 1962, la détermination de leurs structures. Depuis cette date, une vingtaine de prostaglandines différentes ont été isolées.

Nomenclature et biochimie

Les prostaglandines sont des acides gras à vingt atomes de carbone (C20) qu’on peut rattacher à une même structure de base appelée acide prostanoïque (fig. 1). Celle-ci est composée d’un noyau cyclopentanique (cycle de 5 atomes de carbone) et de deux chaînes contiguës, l’une acide à sept carbones, et l’autre aliphatique à huit carbones, la numérotation se fait à partir du carbone portant la fonction acide (groupement COOH). De plus, toutes les prostaglandines comportent un hydroxyle en position 15 de configuration (S).

On les divise en trois séries, selon le degré d’insaturation des deux chaînes (faisant apparaître des doubles liaisons), et en quatre groupes selon les fonctions portées par le noyau cyclopentane; celles du premier groupe E, F, D portent deux fonctions oxygénées, celles du deuxième groupe A, B, C, J sont caractérisées par une double liaison dans le noyau et une fonction cétone en 9 (ou 11 pour la J), celles du troisième groupe PGI incluent dans leur formule un cycle supplémentaire. Enfin, celles du quatrième groupe PGG, PGH, sont plutôt à considérer comme des intermédiaires de biosynthèse pour les prostaglandines et les thromboxanes. Le tableau (fig. 1) des structures des prostaglandines peut paraître au premier abord complexe, mais il se simplifie dès lors que l’on connaît la filiation des différentes molécules.

La biosynthèse des prostaglandines se fait à partir d’un acide gras poly-insaturé en C20, à trois, quatre ou cinq doubles liaisons selon qu’elle donne naissance à la série 1, 2 ou 3. Ces acides gras sont eux-mêmes libérés à partir de phospholipides membranaires, et leur libération pourrait constituer le facteur limitant de la biosynthèse. Pour la série 2, par exemple (fig. 2), l’acide arachidonique précurseur est transformé par un complexe multienzymatique membranaire, appelé prostaglandine-synthétase, en PGG2 et PGH2 qui sont à la source de toutes les prostaglandines naturelles de cette série. L’étape première est l’arrachement d’un hydrogène pro(S) en position 13, suivie d’une addition d’oxygène en 11 見 avec migration de la double liaison. Puis une réaction concertée mettrait en jeu l’attaque du radical oxygène sur le carbone 9 pour former le pont peroxydique avec cyclisation simultanée en 8 et en 12. Les deux endoperoxydes PGG2 et PGH2 vont conduire aux PGE2 et PGD2 sous l’action d’une endoperoxyde isomérase, à la PG2 見 sous l’action d’une réductase et, enfin, à la PGI2 sous l’action d’une prostacycline-synthétase.

Cette biosynthèse des prostaglandines est sensible à différentes classes d’inhibiteurs, antioxydants, analgésiques, anti-inflammatoires (aspirine, indométhacine, etc.) qui inhibent certaines des enzymes impliquées (cyclooxygénase, prostacycline-synthétase), c’est l’un des mécanismes d’action de ces médicaments.

Le métabolisme des prostaglandines est caractérisé par sa rapidité et a déjà lieu au niveau du site de biosynthèse. De plus, si une partie des prostaglandines passe dans la circulation générale, elles sont métabolisées très rapidement dans le poumon et le foie (demi-vie de l’ordre de la minute après injection intraveineuse); elles ne constituent donc pas des hormones circulantes. Le premier stade du métabolisme est l’oxydation de l’alcool en 15 par une déshydrogénase spécifique (15-PGDH) qui fait perdre pratiquement toute l’activité biologique de la molécule.

On peut doser les prostaglandines par différentes méthodes: biologique (activité constrictrice in vitro sur muscle isolé), enzymatique (métabolisme), radio-immunologique (à l’aide d’anticorps).

Propriétés physiologiques et pharmacologiques

Action sur la contractilité musculaire

Accouchement et avortement

Par leur découverte initiale dans le fluide séminal, les effets des prostaglandines PGE et PGF sur le système reproducteur ont été très étudiés.

Il ne semble pas y avoir de relation évidente entre la teneur du fluide séminal en prostaglandines et la fertilité masculine. Si on a relevé une concentration plus faible en prostaglandines chez une population peu fertile, on a aussi montré qu’une concentration élevée en PG2 見 diminuait la mobilité des spermatozoïdes par action directe.

Dès 1969, l’effet lutéolytique de la PG2 見, mesuré par la baisse du taux plasmatique de la progestérone, était trouvé chez le rat, puis chez d’autres espèces. Finalement, cet effet lutéolytique des PG2 見 et PG1 見 fut clairement démontré chez la brebis; les PGE1 et PGE2 sont en revanche dénuées de cette activité. Chez la femme, il n’a pas été possible de démontrer une action lutéolytique des PGF perfusées par voie veineuse.

Au niveau de l’utérus, la sensibilité du myomètre aux prostaglandines varie selon l’état hormonal et, en particulier, selon qu’il y a ou non gestation. En dehors de l’état de grossesse, les prostaglandines, à l’exception de PGF, inhibent la motilité spontanée du myomètre, particulièrement au moment de l’ovulation, ce qui faciliterait la migration du sperme et jouerait un rôle dans la fertilisation. En revanche, PG1 見, PG2 見, abondantes dans l’écoulement menstruel, stimulent le myomètre. Chez la femme enceinte, au moment du travail, il y a augmentation de la biosynthèse intra-utérine des PGE2, PG2 見 ocytociques, et cette production serait régulée par les stéroïdes hormonaux. Des concentrations élevées de PGE2 et PG2 見 sont présentes dans le liquide amniotique et dans le sang veineux lors des contractions utérines.

Les propriétés contracturantes des prostaglandines ont été à l’origine de l’intérêt porté à leur utilisation chez la femme pour le contrôle de la fécondité, avec, comme finalité, de libérer la contraception actuelle des contraintes de la prise de la «pilule quotidienne». Au cours des premières semaines de la grossesse, les PG2 見 et PGE2 administrées en perfusion intraveineuse ou par voie vaginale ne conduisent qu’à 50 p. 100 d’avortements ; dans le deuxième trimestre (douzième à dix-septième semaine), l’administration intra-utérine ou intra-amniotique de PGE2 ou PG2 見 conduit à un pourcentage d’avortement voisin de 90 p. 100, et la fréquence des effets secondaires est plus faible.

Afin de réduire les doses et d’éviter les effets secondaires, des prostaglandines non naturelles ont aussi été utilisées et sont commercialisées au même titre que la PGE2.

Effets respiratoires et intestinaux

Chez l’homme, PGE1 et PGE2 provoquent une relaxation du muscle lisse bronchique, alors que la PG2 見 les contracte. Elles interviennent en modulant l’activité du système adrénergique; cette interaction serait l’un des facteurs impliqués dans la pathogenèse de l’asthme.

Les prostaglandines jouent également un rôle dans la motilité intestinale chez le sujet normal. PGE et PGF entraînent la contraction des muscles lisses intestinaux, qui est à l’origine de la diarrhée observée après injection.

Action cardiovasculaire et actions rénales

PGE et PGA sont de puissants vasodilatateurs; elles conduisent à une baisse de la pression sanguine par diminution de la résistance périphérique par suite de l’effet relaxant sur les artérioles. Administrée chez l’homme, la PGA2 conduit à une baisse de la pression artérielle trop fugace pour envisager son utilisation thérapeutique; la PGI2 est, elle, cinq fois plus active que la PGE2; elle présenterait aussi l’avantage de ne pas être métabolisée par le poumon. La PG2 見, en revanche, est vasoconstrictrice et entraîne une augmentation du retour veineux.

Les prostaglandines rénales PGE2, PGA2 et PGD2 sont produites au niveau de la médullaire; elles interviennent dans la redistribution du flux sanguin rénal avec accroissement de l’élimination urinaire du sodium (natriurèse) et de l’eau (diurèse). Cette action d’élimination d’eau résulte d’un effet antagoniste de la PGE2 sur l’activation de l’adénylcyclase par la vasopressine (fig. 3).

Action sur les plaquettes sanguines

Les prostaglandines PGE1, PGI2, PGD2 sont de puissants inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, mais leurs sélectivités sont différentes. La PGD2 est un puisssant inhibiteur chez l’homme, mais son activité est faible chez le chien et le rat, les PGI2 et PGE1, en revanche, sont actives sur toutes les espèces, la PGI2 étant environ trente fois plus puissante que la PGE1. Cette inhibition passe par l’activation de l’adénylcyclase avec formation et accumulation d’AMP cyclique.

Dans la biosynthèse des prostaglandines de la série 2 (cascade arachidonique), il faut citer aussi le thromboxane A2(TXA2) qui n’est pas à proprement parler une prostaglandine mais une substance apparentée, et il est l’un des plus puissants agents d’agrégation plaquettaire connus (fig. 1).

L’existence de ces deux substances issues des endoperoxydes PGG2 et PGH2, avec des propriétés antagonistes, la PGI2 formée au niveau de l’endothélium du vaisseau et le thromboxane A2(TXA2) formé au niveau des plaquettes, éclaire d’un jour nouveau les mécanismes de l’hémostase et de la protection des vaisseaux contre l’agrégation plaquettaire.

Selon J. Vane, lorsque les plaquettes heurtent la paroi interne d’un vaisseau sain, elles libèrent des endoperoxydes qui sont transformés par une enzyme de l’endothélium vasculaire en PGI2 qui empêche leur agrégation. Si la paroi du vaisseau se trouve altérée, la formation de PGI2 n’a pas lieu et les endoperoxydes des plaquettes sont convertis en thromboxane qui va provoquer leur agrégation sur la paroi et initier la formation d’un caillot. On retrouve aussi une biosynthèse importante de PGI2 au niveau du muscle cardiaque.

Action sur le système gastrique

Les prostaglandines joueraient un rôle régulateur de la sécrétion gastrique. C’est ainsi que, chez l’homme, une perfusion de PGA, par ailleurs bien tolérée, diminue en volume et en acidité l’hypersécrétion gastrique obtenue après injection intraveineuse d’histamine. De même, on a constaté sur des rats ayant subi une ligature du pylore qu’une perfusion continue de PGE1 inhibe la sécrétion gastrique et prévient la formation d’ulcères. Cet effet cytoprotecteur de prévention de la formation des lésions serait indépendant de l’inhibition de la sécrétion gastrique.

Action sur le système nerveux central

Les prostaglandines sont libérées dans le cerveau et la moelle épinière à la suite d’une stimulation nerveuse. Il a été montré, à partir de cultures d’astrocytes de cerveaux de rat, que la biosynthèse conduit majoritairement à la PGD2 accompagnée de PGE2 et de PG2 見. Cette PGD2 exercerait par action centrale un effet sur la régulation de la température corporelle, l’induction du sommeil et la douleur. Elle interviendrait comme modulateur de la transmission adrénergique, par un mécanisme indirect impliquant un contrôle du flux de calcium. Au niveau des terminaisons nerveuses périphériques, les prostaglandines inhibent la sécrétion des catécholamines et interviennent dans la libération de l’acétylcholine à travers la médiation de l’AMP cyclique, le deuxième messager de l’action hormonale.

Action sur la croissance cellulaire

Activités antitumorales et antivirales . Les prostaglandines sont produites en quantités importantes par certaines tumeurs (cancer du sein) sans que l’on connaisse leur rôle; par ailleurs, il avait été montré dès 1972 que les PGA2 et PGE2 pouvaient aussi inhiber la croissance de cellules leucémiques en culture. Ces résultats préliminaires ont été à l’origine de nombreux travaux sur les propriétés antiprolifératives des prostaglandines.

Dans les années 1990, il a été démontré que la PGD2, ou plutôt ses métabolites les PGJ2 et 12PGJ2, étaient les prostaglandines les plus puissantes dans cette activité antiproliférative. L’inhibition de la croissance cellulaire s’exerce sur de nombreuses lignées tumorales humaines et murines (cellules leucémiques murines L1210, cellules du cancer du sein MCF-7, HeLaS3).

Le mécanisme d’action au niveau moléculaire n’est pas entièrement élucidé; il semble que la PGJ2 comme la PGA2 soient transportées de façon active à travers la membrane cellulaire et se lient aux protéines nucléaires pour réguler l’action des gènes impliqués dans l’oncogenèse. Au niveau de la croissance des cellules en culture, l’addition de 12PGJ2 conduit à un arrêt du développement dans la phase G1 du cycle cellulaire (cellules HeLaS3) [fig. 4].

Les PGA2 et PGJ2 possèdent aussi des propriétés antivirales sur de nombreux virus à ARN et ADN, que ce soit in vitro ou in vivo. Il a pu être montré sur le vesicular stomatitis virus (VSV) que cet effet passait par une inhibition de la transcription du génome viral.

Mécanisme d’action et sites récepteurs

Les prostaglandines sont synthétisées dans de nombreuses cellules, en quantités et proportions très différentes suivant les organes (PGE2 et PGA2 au niveau rénal, PGI2 sur l’endothélium des vaisseaux et le cœur, PGD2 au niveau du cerveau, et même une dizaine d’entre elles dans la vésicule séminale, etc.) et donnent des réponses biologiques, elles aussi différentes.

Dans la plupart des tissus, l’action des prostaglandines passe par l’activation de l’adénylcyclase membranaire, grâce à une protéine G avec formation d’AMP cyclique (fig. 3). Les prostaglandines interviennent dans d’autres tissus sur la perméabilité de la membrane cellulaire aux ions, et plus particulièrement au calcium ; ainsi, la réponse du muscle lisse à une contraction stimulée par différentes prostaglandines (PGA1, PGA2, PGE2) est corrélée à la libération de calcium. Dans les tissus adipeux, les PGE1 et les PGE2 inhibent la lipolyse induite par certaines hormones (ACTH, glucagon, catécholamines); elles exercent, dans ce cas, un rétrocontrôle négatif de l’effet hormonal (comme pour le calcium). Le mécanisme est représenté dans la figure 3: la lipolyse induite par l’hormone s’accompagne de la formation d’AMP cyclique qui va conduire à l’activation d’une phospholipase avec libération d’acide arachidonique et biosynthèse de prostaglandines qui vont avoir un effet antagoniste sur l’activité de l’adénylcyclase.

Des récepteurs plus ou moins spécifiques aux différentes prostaglandines peuvent exister sur la même cellule, par exemple les plaquettes sanguines comportant trois récepteurs différents PGI2/PGE1, PGD2 et TXA2.

De même, l’effet lutéolytique de la PG2 見 chez la brebis passerait par l’intermédiaire d’un récepteur membranaire spécifique dans le corps jaune. Le site récepteur des prostaglandines jouerait aussi un rôle essentiel dans l’action de l’hormone lutéinisante (LH), puisqu’il semble en effet bien établi que la PGE2 a un effet stimulant sur la sécrétion de LH induite par l’hormone hypothalamique de libération des gonadotrophines (GnRH).

Rôle physiopathologique, perspectives thérapeutiques

Les prostaglandines ont une multitude d’actions pharmacologiques. Omniprésentes, elles peuvent être impliquées dans la pathogénie de nombreuses affections.

On les retrouve dans des domaines aussi variés que l’hypertension et la régulation de la pression artérielle (PGF2 見, PGE2, PGA2), la sphère génitale avec leur rôle dans le déclenchement du travail (PGF2 見, PGE2) et l’importance de leur teneur dans le sperme. Elles interviennent aussi au niveau du poumon, dans l’asthme bronchique, dans le contrôle de l’agrégation plaquettaire et de la formation des caillots, au niveau du système nerveux central (PGD2), des glandes endocrines et des ostéoblastes.

Par leurs propriétés vasodilatatrices, elles participeraient aux troubles circulatoires observés dans les migraines. Dans les règles de femmes dysménorrhéiques, les quantités de PG2 見 sont supérieures à la normale; dans le glaucome à angle ouvert, c’est le taux de PGE qui augmente de manière significative. Certaines tumeurs renferment aussi des quantités importantes de prostaglandines (cancer de la thyroïde, cancer du sein).

Compte tenu de la multiplicité de leurs effets biologiques, les prostaglandines ont suscité dès leur découverte d’immenses espoirs comme médicaments potentiels. Quelques années après, force est de constater que le bilan des applications est faible et assez décevant, en comparaison avec les immenses efforts de recherche qui ont été entrepris dans le monde. Les difficultés majeures rencontrées pour d’éventuelles applications thérapeutiques sont la fugacité d’action, la diversité et la non-dissociation des différentes propriétés pharmacologiques. Pour pallier ces inconvénients, la recherche s’est orientée vers l’obtention de prostaglandines modifiées (analogues), dans l’espoir de leur conférer les caractéristiques manquantes sur les molécules naturelles: stabilité, spécificité, efficacité.

Finalement, l’application thérapeutique des prostaglandines s’est matérialisée dans les trois domaines suivants: la reproduction avec la commercialisation, depuis 1984, des PGE2 et PG2 見 en gynécologie pour le déclenchement du travail et de deux analogues stables de la PGE2 dans l’avortement thérapeutique; la gastroentérologie, où un dérivé de la PGE1 et un autre de la PGE2 sont commercialisés comme cytoprotecteurs dans l’ulcère gastrique et parfois associés à des traitements aux anti-inflammatoires; le cardiovasculaire et l’agrégation plaquettaire, où la PGI2 naturelle, puissant inhibiteur de l’agrégation plaquettaire, est beaucoup trop labile pour être utilisée facilement. Plusieurs analogues stables et d’activités mieux dissociées sont en cours de développement comme vasodilatateurs dans le traitement des artériopathies périphériques.

D’autres molécules sont actuellement en développement dans différents domaines, et certaines devraient conduire à de nouvelles applications thérapeutiques.

Encyclopédie Universelle. 2012.

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